Ασχολήθηκε από νωρίς με την πολιτική καταφέρνοντας να εκλεγεί βουλευτής Χανίων ήδη από τις βουλευτικές εκλογές του 1946 και παρέμεινε έως το 2004, επί 58 χρόνια. Διετέλεσε πρωθυπουργός της Ελλάδας, ενώ κατά τη διάρκεια της πολιτικής του σταδιοδρομίας διετέλεσε υπουργός στις κυβερνήσεις των Σοφοκλή Βενιζέλου, Γεωργίου Παπανδρέου, Κωνσταντίνου Καραμανλή, Στέφανου Στεφανόπουλου, Γεωργίου Αθανασιάδη - Νόβα και Γεωργίου Ράλλη.
Ο Κωνσταντίνος Μητσοτάκης διαδραμάτισε πρωταγωνιστικό ρόλο στα γεγονότα του Ιουλίου του 1965, τα οποία έχουν τον γενικό χαρακτηρισμό Ιουλιανά ή Αποστασία και αναφέρονται στις αιτίες παραίτησης της κυβέρνησης του Γεωργίου Παπανδρέου στις 15 Ιουλίου 1965.
Στις 21 Απριλίου του 1967 συνελήφθη μεταξύ των πρώτων από τη δικτατορία της Χούντας των Συνταγματαρχών και μεταφέρθηκε με άλλους πολιτικούς ηγέτες στο Κέντρο Τεθωρακισμένων στο Γουδί. Την επομένη διαμετακομίστηκε στο Πικέρμι και στη συνέχεια τέθηκε σε κατ' οίκον περιορισμό. Στο «Δημοψήφισμα της Χούντας» το 1968 προέβη σε δηλώσεις και πρότεινε για πρώτη φορά τη λύση Καραμανλή για την ομαλή μετάβαση στη Δημοκρατία. Με αφορμή αυτές τις δηλώσεις καταδιώχθηκε από τη Χούντα και στις 15 Αυγούστου 1968 αναγκάστηκε να διαφεύγει κρυφά με πλοιάριο από τη Ραφήνα και διασχίζοντας το Αιγαίο έφτασε στην Τουρκία. Μέσω Τουρκίας μετέβη στο Παρίσι και συμμετείχε ενεργά στον αντιδικτατορικό αγώνα. Η Δικτατορία εξεβίασε την επιστροφή του θέτοντας υπό περιορισμό την οικογένεια του η οποία τελικώς κατάφερε να πάρει άδεια εξόδου από την Ελλάδα τον Ιούνιο του 1969. Στο Παρίσι συνεργάστηκε στενά με τον Κωνσταντίνο Καραμανλή. Με την άρση του στρατιωτικού νόμου το 1973 έφτασε στην Ελλάδα. Συνελήφθη και πάλι από το καθεστώς Ιωαννίδη για να αποφυλακισθεί με την πτώση της Χούντας το 1974.
Από το 1993 φέρει τον τίτλο του επίτιμου αρχηγού της Νέας Δημοκρατίας ενώ το 1986 τιμήθηκε από το Βρετανικό κοινοβούλιο για την αντιστασιακή του δράση.
Τον Νοέμβριο του 1998 ίδρυσε την μη κερδοσκοπική εταιρεία «Ιστορικό Αρχείο Κωνσταντίνου Μητσοτάκη», η νομική συνέχεια της οποίας είναι το Ίδρυμα Κωνσταντίνος Μητσοτάκης, το οποίο συστάθηκε με προεδρικό διάταγμα τον Απρίλιο του 2001.
Στις 31 Οκτωβρίου 2005 ιδρύθηκε προς τιμήν του η έδρα ελληνικών σπουδών «Κωνσταντίνος Κ. Μητσοτάκης» στη Σχολή Ανθρωπιστικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Στάνφορντ των Η.Π.Α με πρωτοβουλία της οικογένειας ομογενών Τσακοπούλου - Κουναλάκη, η οποία δώρισε για τον σκοπό αυτό δύο εκατομμύρια δολάρια.
Υπήρξε παντρεμένος με την Μαρίκα Μητσοτάκη, η οποία απεβίωσε τον περασμένο Μάιο, με την οποία απέκτησε τέσσερα παιδιά την Ντόρα Μπακογιάννη, την Αλεξάνδρα Μητσοτάκη, την Αικατερίνη Μητσοτάκη και τον Κυριάκο Μητσοτάκη.
Ο Πρωθυπουργός και αρχηγός της Νέας Δημοκρατίας Κωνσταντίνος Μητσοτάκης καταφθάνει στο αεροδρόμιο Μακεδονία της Θεσσαλονίκης για να εγκαινιάσει την 58η Διεθνή Έκθεση Θεσσαλονίκης όπου θα ξεκινήσει και η προεκλογική περιοδεία του κόμματος μετά την ανατροπή της κυβέρνησης. bloglines.gr
